イベルメクチンは科学者たちに驚きと興奮を与え続けている。

2017年の記事であるけれど、イベルメクチンの作用について詳しく書かれた記事があったので、自動翻訳させていただく。自分のメモとして、とても重要なものだと思う。
https://www.nature.com/articles/ja201711

Published: 15 February 2017
Andy Crump

Ivermectin: enigmatic multifaceted ‘wonder’ drug continues to surprise and exceed expectations

イベルメクチン:謎めいた多面的な「驚異の薬」は、驚きと期待をもたらし続ける


概要

この10年間で、日本の土壌から発見された1つの微生物に由来する特別な薬、イベルメクチンの比類ない価値が、世界の科学界で認識されるようになった。イベルメクチンの発見者である大村智(東京工業大学北里研究所)は、2014年にGairdner Global Health Awardを受賞し、2015年にはノーベル医学・生理学賞を受賞しましたが、この賞はイベルメクチンの発見・開発の共同研究者であるウィリアム・キャンベル(Merck & Co. Inc.のウィリアム・キャンベルと共同で受賞しました。今日、イベルメクチンは科学者たちに驚きと興奮を与え続けており、多様な病気を治療することで世界の公衆衛生の向上に役立つことがますます期待されています。特に、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗がん剤としての予想外の可能性は並外れています。


はじめに

イベルメクチンの原料であるエバーメクチンを産生するユニークで驚異的な微生物は、1973年に大村によって発見された(図1)。1974年にメルク社の研究所に送られ、駆虫薬に特化したスクリーニングが行われ、1975年にエバーメクチンが発見され命名された。その後、より安全で効果的な誘導体であるイベルメクチンが商品化され、1981年に獣医学、農業、水産養殖の市場に参入した。数年後、この薬の人間の健康に対する可能性が確認され、1987年に登録され、熱帯地方の貧困層におけるオンコセルカ症(別名:河川盲目症)の制圧に貢献することを目的として、「必要なだけ、必要な期間」無償で提供されました(ブランド名:Mectizan)。寄贈されたイベルメクチンは、他のいわゆる「顧みられない熱帯病」の治療にも使用され、他の人間の病気の治療にも市販品が導入されました。

図 1

figure1

1973年にStreptomyces avermectinius(S. avermitilis)を含む運命のサンプルが採取された場所で土を採取する大村智。(写真提供:Andy Crump)

イベルメクチンの発見、出現、開発、製造、流通の各段階に深く関わった人々によって、多くの優れた、雄弁で包括的なレビューが発表されています。ここでは、イベルメクチンが世界の人々の健康にもたらす現状、世界の健康に与える有益な影響、そして将来の素晴らしい可能性に注目します。

現在、イベルメクチンは比較的知られていない薬剤ですが、人間の健康と福祉に有益な影響を与えるイベルメクチンに匹敵する薬剤はほとんどありません。イベルメクチンは広範囲の抗寄生虫剤で、主に獣医学やヒトの医療における寄生虫対策に使用されています。この前例のない化合物は、ヒトでは主にフィラリア症の治療のための経口薬として使用されていますが、他の寄生虫関連の感染症や疾患、さらには寄生虫に起因するいくつかの表皮寄生性皮膚疾患、および昆虫の感染にも有効です。オンコセルカ症、リンパ系フィラリア症(エレファンティスとしても知られている)、ストロンギロイディ症、疥癬、そしてごく最近ではアタマジラミ対策として、いくつかの国でヒトへの使用が承認されています。しかし、付録1に示すように、医療従事者が他の多様な病気を治療するために、無認可の方法で利用することが増えています。

過去の実績:比類のない成功

イベルメクチンは、おそらく他のどの薬剤よりも、世界の貧困層のための薬剤です。イベルメクチンは、今世紀のほとんどの期間、2億5千万人もの人々が、オンコセルカ症とリンパ系フィラリア症という、世界で最も壊滅的で、身体を傷つけ、衰弱させ、汚名を着せる2つの病気と闘うために服用してきました。援助を受ける人々の多くは、開発途上国の遠隔地や農村部、資源の乏しい地域に住んでおり、最も基本的な医療行為さえも受けられない状況にあります。しかも、前例のない医薬品提供プログラムにより、すべての治療法が無料で提供されています。

エバーメクチンが発見されたとき、それは全く新しい種類の化合物である「エンデクトシド」を意味していた。エンデクトシドとは、病気を引き起こすさまざまな生物や病原体の媒介者を、体の中と外から殺すことができるという意味である。1979年に初めて発表されたエバーメクチンは、放線菌Streptomyces avermitilis(後にS. avermectiniusに改名)の発酵によって生成された16員環の大環状ラクトンの複雑な混合物であると記述されている(図2)。イベルメクチンは、-ジヒドロアベルメクチン-B1aが80%、-ジヒドロアベルメクチン-B1bが20%で構成される、化学的に修飾された2つのアベルメクチンの、より安全でより強力な半合成混合物である(図3)。

図 2

figure2

エバーメクチンの唯一の原料であるS. avermitilis。
(a)コロニーと(b)顕微鏡写真。(写真提供:北里研究所)

図3

figure3

数種の化合物の複合体であるエバーメクチンの分子構造が、化学修飾を受けて2つのジヒドロ誘導体の組み合わせであるイベルメクチンになった。


イベルメクチンは画期的なものでした。イベルメクチンは幅広いスペクトルを持ち、非常に効果的で、低用量でも幅広い線虫、昆虫、ダニなどの寄生虫にしっかりと作用します。また、ほとんどの一般的な腸内寄生虫(サナダムシを除く)にも極めて有効で、経口、局所、または親からの投与が可能であり、一般的に使用されている他の抗寄生虫化合物との交差耐性の兆候は見られませんでした。1981年に発売された本剤は、フィラリアをはじめとする家畜やペットの感染症対策として世界中で使用されるようになりました。

1987年にヒトへの使用が登録されたイベルメクチンは、直ちにメクチザン錠として提供され、熱帯地方の何百万もの貧しい家庭を苦しめていたオンコセルカというフィラリア虫に感染することで起こる皮膚が傷つき、失明する病気の制御にのみ使用された。大規模な制圧活動が開始される前には、約2,000万〜4,000万人が感染しており、さらに約2億人が感染の危険にさらされていました。 ヒトへの感染は、流行地域では毎年または半年に1回のイベルメクチンの大量投与によって対処されてきましたが、O. volvulusへの感染が残っているのは、わずか2,100万〜2,200万人(ほとんどがアフリカ)です。

膨大な数の薬剤提供活動が始まって以来、15億回の治療が承認されています。 2014/2015年に実際の治療数が減少したのは、大きな成功を収めた革新的な「アフリカ・オンコセルカ症対策プログラム」の閉鎖が予定されていたことと、それに代わるより包括的な「アフリカにおける顧みられない熱帯病の撲滅のための拡大特別プロジェクト」が設立・運用されるまでに遅れが生じたこと、さらに一部の治療が2016年まで延期されたことが原因です。

アフリカオンコセルカ症対策プログラムは、世界の疾病負荷の80%を占めるアフリカ諸国の公衆衛生問題であるオンコセルカ症を制圧するために、イベルメクチンによる地域主導型の治療を確立するために1995年に設立されました。長い間、オンコセルカ症の防除に使われてきたイベルメクチンは非常に優れた効果を発揮し、現在では病気の防除から世界的な病気の撲滅へと目標が変更されています。 最新のモデルによると、薬剤耐性がない状態が続くと仮定すると、2025年の目標(またはそれ以前)を達成するためには、さらに11億5000万回の治療が必要になります。

1990年代半ばには、イベルメクチンがリンパ系フィラリア症にも優れた効果を発揮することがわかり、オンコセルカ症と共存する地域では、イベルメクチンの寄贈プログラムが拡大されました(図4)。2015年には、約3億7,400万人がリンパ系フィラリア症のためにイベルメクチンを必要とし、1億7,650万人が治療を受けました。2015年には、リンパ系フィラリア症に対して1億2,070万回のイベルメクチン治療が承認され、1998年に薬剤提供プログラムが第2の疾患にまで拡大されて以来、累計で12億回の治療が承認されました。

図 4

figure4

(a) (オンコセルカ症とリンパ系フィラリア症のために失明、皮膚損傷、醜状を呈したアフリカ人男性。(b)イベルメクチンとアルベンダゾールの併用投与を記録している地域密着型のイベルメクチン配布者。この2つの病気が共存する地域では、10年以内に公衆衛生上の問題として排除される可能性があるため、治療と保護のために使用される。(Photo credits: Andy Crump)


2016年には、9億錠以上のイベルメクチンが寄付され、3億2,500万回以上の治療が行われる予定です。

また、イベルメクチンの大量投与は、非標的感染症への影響により、地域社会全体の二次的な健康および社会経済的利益をもたらします。1995年から2010年の間に、これらの非標的感染症への影響により回避された障害調整生命年は、アフリカのオンコセルカ症対策プログラムがオンコセルカ症への介入により節約した1,910万年に、さらに50万年を追加したと推定されています。

驚くべきことに、40年にわたる世界的な成功に加え、官民ともに集中的な科学的研究が広く行われているにもかかわらず、科学者たちはイベルメクチンの作用を正確に把握していません。さらに、イベルメクチン耐性の寄生虫が、治療を受けた動物や、養殖場のサケに寄生するカイアシなどの外部寄生虫に速やかに出現したのに対し、奇妙なことに、ほとんどユニークなことに、30年以上もイベルメクチンを単剤で服用しているヒト集団の寄生虫には薬剤耐性が確認されていないようです。


現在:パズル

エバーメクチンは、グルタミン酸ゲートのクロライドチャネルを破壊することで神経伝達を増強し、また、γ-アミノ酪酸(GABA)受容体にもわずかに作用する。神経細胞や筋肉細胞の神経伝達を阻害し、神経細胞膜の過分極を引き起こし、体性筋、特に咽頭ポンプの麻痺を誘発し、寄生虫を死滅させる。GABA関連チャネルは線虫や昆虫全体に共通して存在するが、哺乳類ではGABA受容体や神経細胞は中枢神経系に限定される。そのため、イベルメクチンは血液脳関門を通過することができないため、脊椎動物に対する安全性が非常に高い。フィラリアの成虫(マクロフィラリア)は、一度ペアになると、実質的な移動や咽頭ポンプを必要としません。そのため、イベルメクチンを投与すると、皮膚に生息する未熟な虫(ミクロフィラリア)を迅速かつほぼ完全に(98%)減少させることができます30が、雌のマクロフィラリアに対しては限定的な殺菌効果しかありません31。

人体内の寄生虫に対するイベルメクチンの作用機序は,まだ解明されていない.イベルメクチンのヒト体内での寄生虫に対する作用機序はまだ解明されておらず,イベルメクチン投与後の最大血漿濃度と,ミクロフィラリアに麻痺を起こさせるのに必要な濃度との間には大きな隔たりがあります。ミクロフィラリアのクリアランスは免疫調節プロセスに支配されているという、証拠に基づいた仮説が支持されつつあります。

イベルメクチンの投与により、ミクロフィラリアは皮膚末梢のリンパ管から速やかに消失し、その効果は長時間持続しますが、イベルメクチンの高い脂溶性により全身に広く分布します。イベルメクチンの血漿中半減期は約12時間です。皮膚のミクロフィラリア量は投与後2日で78%、2週間で約98%減少し、約12ヶ月間極めて低いレベルを維持します。ミクロフィラリアの量が最も少なくなるのはイベルメクチン投与後かなり時間が経ってからなので、血漿中の薬剤濃度が最も高くなるときにミクロフィラリアが死滅するとは限らない。

イベルメクチンの主な標的はグルタミン酸受容体のクロライドチャネルであるが、GABA、ヒスタミン、pH感受性クロライドチャネルなど、他の無脊椎動物の神経伝達物質受容体にも作用する。

最近の研究では、グルタミン酸依存性クロライドチャネル活性が、フィラリアの排泄分泌小胞を取り囲む筋組織にのみ発現していることが示され、排泄分泌小胞から発生する化学物質がこの活性によって制御されていることが示唆されている。 免疫調整剤は、医薬品に比べて副作用が少なく、また、標的微生物の抵抗性を生み出す機会が少ないことから、ヒトに薬剤耐性がないことの説明にも役立っていると考えられる。
未来:新たな可能性/新たな対象疾患

イベルメクチンはすでにさまざまな感染症や病気の治療に使われていますが、そのほとんどが世界の貧困層を苦しめています。しかし、イベルメクチンの使用に関する新たな可能性、つまり全く新しい病気を制御するためにイベルメクチンを再利用することが、科学およびグローバルヘルス研究コミュニティに関心と興奮をもたらしています。

イベルメクチンは、主にオンコセルカ症、ストロンギロイト症の治療薬として登録されており、アルベンダゾールとの併用でリンパ系フィラリア症の治療薬としても登録されていますが、他の様々な疾患の治療にも「適応外」で使用されることが増えています。経口投与が一般的ですが、イベルメクチンの直腸投与、皮下投与、局所投与にも成功しています(図5)。イベルメクチンは、哺乳類の寄生虫感染症の治療に30年以上使用されており、安全性は非常に高く、寄生虫感染症の経口治療薬として投与した場合の有害事象の発生率は低いことが多くの研究で報告されています。

図5

figure5

イベルメクチンは、家畜用の注射液(a)、オンコセルカ症治療用のヒト用錠剤(b)、疥癬やストロンギロイト病用の市販錠剤(c)など、さまざまな形で製剤化されている。(写真提供:Andy Crump)。) この図のフルカラー版は、The Journal of Antibiotics誌のオンライン版でご覧いただけます。

イベルメクチンを使用することで得られる健康上および社会経済上の多様で貴重なメリットが徐々に認識されるようになってきたことに加えて、現在、研究によって、イベルメクチンがまだ秘めている可能性や、新たな病気との闘いや様々な病気を引き起こす寄生虫のベクターを殺す可能性が明らかになってきている。

以下は、これまでに確認されているイベルメクチンの多様な疾病対策の可能性を示しています。


ミヤコ病

ミヤコ病は、宿主の体内で成長したハエの幼虫が侵入する病気です。外科的に寄生虫を除去することが唯一の治療法であることが多いが、ミイラバエが生息する熱帯地方の貧しい地域に住む必要な人々の多くは利用できない。口腔ミアスはイベルメクチンで治療することができます51。イベルメクチンは、まれで予防可能な眼病である眼窩ミアスの非侵襲的治療法としても効果的に使用されています。


旋毛虫症

世界では、約1,100万人がトリキネラ回虫に感染していると言われています。イベルメクチンは、これらの感染症のほとんどの原因であるTrichinella spiralisを殺す。


疾病の媒介者対策

イベルメクチンは、広範囲の昆虫を殺傷する高い効果がある。84種の昆虫を対象とした包括的な試験の結果、エバーメクチンは、マラリアや、リーシュマニア症、トリパノソーマ症などの重要な顧みられない熱帯病の媒介者を含む、試験対象のほぼすべての昆虫に対して毒性を示すことがわかった(下記参照)。亜致死量では、イベルメクチンは摂食を阻害し、交尾行動、卵の産卵、卵の孵化および発育を阻害する。


マラリア

マラリアの原因となる最も危険な寄生虫Plasmodium falciparumを媒介する蚊(Anopheles gambiae)は、標準的な経口投与でヒトの血流中に存在するイベルメクチンによって死滅させることができる。その結果、他の抗マラリア薬と併用することで、イベルメクチンは有用で新しいマラリア感染制御ツールとなる可能性がある60,61。その成果の一つとして、「Ivermectin Research for Malaria Elimination Network」が設立されました。


リーシュマニア症

イベルメクチンは、リーシュマニア寄生虫を媒介するPhlebotomine sandflyベクターを制御するための、ネズミのエサによる貫通型殺虫剤として提案されています63、64。Leishmania majorの前駆体はイベルメクチンにさらされると死滅したり、感染力を失ったりすることが示されていますが、L.majorに対しては大きな影響はありません。65, 66 皮膚リーシュマニア症では、イベルメクチンは他の薬剤(ペントスタム、リファンピシン、アンフォテリシンB、ベレニル、メトロニダゾール、ナイスタチンを含む)と比較して、in vitroおよび皮下接種によるリーシュマニア・トロピカ寄生虫の殺傷効果が高く、皮膚潰瘍の治癒が促進されました60。イベルメクチンは、適切な外科的創傷被覆と組み合わせることで、皮膚リーシュマニア症の治癒に大きな期待が寄せられています。


アフリカトリパノソーマ症(アフリカ睡眠病

イベルメクチンを投与した動物を食べたツェツェバエ(Glossina palpalis)は5日以内に死亡し、イベルメクチンがこれらのアフリカ・トリパノソーマ症のベクターの防除に役立つことが期待されています。 ツェツェバエを殺すのに有効であるが、Trypanosoma brucei brucei寄生虫に感染したマウスを用いた実験では、イベルメクチン投与により生存期間が2倍になったことが示されており、アフリカトリパノソーマ症の治療にイベルメクチンを使用することを様々な角度から検討する余地があることが示唆されている70。


アメリカトリパノソーマ症(シャーガス病

トリパノソーマ・クルジに感染した犬にマダニが寄生していた場合、イベルメクチンの投与によりマダニは駆除されましたが、犬とその感染には影響がありませんでした。T. cruziのベクターである三毛虫は、治療後比較的早い時期に犬を摂食すると高い死亡率を示し、イベルメクチン治療から摂食までの間隔が長くなるにつれて急速に減少した。


シストソーマ症

Schistosoma種は、世界で2億人以上の人々を苦しめる病気である住血吸虫症の原因菌である。 イベルメクチンは、グルタミン酸ゲートクロライドチャネルの強力なアゴニストであり、グルタミン酸シグナル伝達はシストソームで記録されていることから イベルメクチンの標的がテグメントにある可能性がある。エジプトでSchistosoma mansoniに感染したマウスに対するイベルメクチンの効果を評価した研究者は、イベルメクチンには有望な抗シストソーム作用があると結論づけています。また、イベルメクチンは、住血吸虫症の再感染サイクルに関与する中間宿主カタツムリであるBiomphalaria glabrataを殺傷することが報告されており、世界の主要な顧みられない熱帯病のひとつである住血吸虫症の制圧にイベルメクチンを使用する可能性が強まっています。


ナンキンムシ

南京虫は、Cimicidae科の寄生虫で、専ら血を吸う。一般的なナンキンムシであるCimex lectulariusは、人間の血液を餌としており、北米やヨーロッパの貧しい家庭で感染が著しく増加しています。イベルメクチンは、ナンキンムシに対して高い効果があり、ナンキンムシの侵入を根絶または予防することができます。


バラ科植物

イベルメクチンの広範な抗寄生虫作用はよく知られていますが、抗炎症作用は比較的最近になって確認されました。イベルメクチンは、眼瞼炎や脱毛症などのデモデクス・ダニに関連する疾患の治療に「適応外」で使用されており、イベルメクチンの経口投与とペルメトリンの局所投与の組み合わせは、重度の脱毛症に対して安全かつ効果的な治療法となっています。 デモデクス・ダニは、再発性の炎症性病変として現れる慢性皮膚疾患である酒さにも関連しています。症状や病気の進行を抑えるためには長期的な治療が必要で、外用薬が第一選択となります。イベルメクチン1%クリームは、1日1回の新しい外用薬で、現在のすべての選択肢よりも効果が高く、安全性も高い。


気管支喘息

2011年、マウスのアレルギー性喘息症状に対するイベルメクチンの影響を調査した結果、イベルメクチン(2mgkg-1)は、免疫細胞の動員、気管支肺胞洗浄液中のサイトカインの産生、血清中のオーバルブミン特異的IgEおよびIgG1の分泌を有意に抑制した。また、イベルメクチンは杯細胞の粘液分泌を抑制したことから、イベルメクチンは効果的に炎症を抑制することができ、アレルギー性喘息やその他の炎症性気道疾患の治療に有用であると考えられた。


癲癇(てんかん)

うなずき症候群(NS)は、南スーダンとウガンダ北部の一部で発生する謎の多い問題のあるてんかんです。この疾患は社会経済的に深刻な影響を及ぼしており、他のてんかんと同様、社会的に深刻な偏見を生んでいる。NSは小児や青年を対象とした疾患であり、外見上の特徴としては、発作的に頭を前に出したり、後ろに下げたりすることであり、うなずきのエピソードはてんかん発作を表している。NSの原因は不明だが、オンコセルカ症の感染との間には説明のつかない関連性があるようだ。しかし、紛争の影響を受けた地域では、必ずしも活動ができないこともありました。ウガンダ北部の内戦が終結した後、2012年からオンコセルカ症とNSの両方に罹患している地区で年2回のイベルメクチンの配布を行ったところ、NSの新規症例数が大幅に減少しました。2013年には新たな症例は報告されませんでしたが、関連性を証明する決定的な証拠はありません。


神経学的疾患

運動神経疾患をはじめとする多くの神経疾患は、中枢神経系のニューロンが過剰な興奮状態に陥ることで細胞死が起こることで発症する。これらの疾患に対する新しい治療法として、イベルメクチンを用いて過剰な神経細胞の活動を抑制することが提案されている。イベルメクチンは、P2X4受容体に作用することから、アルコール使用障害の予防92や運動神経疾患の治療にも効果が期待されている。実際、2007年にベルギーの科学者が「筋萎縮性側索硬化症および関連する運動ニューロン変性などの運動ニューロン疾患を予防、遅延、改善するためのイベルメクチンおよびその誘導体の使用」を対象とした特許を出願している(公開番号:WO/2008/034202A3)。

最近の研究では、イベルメクチンが標的受容体に結合する仕組みが解明され、無脊椎動物のCys-loop受容体に選択的に結合することが明らかになった。また、新たに得られたゲノム情報と組み合わせることで、イベルメクチンに対する種の感受性を予測できるようになり、イベルメクチン耐性の分子基盤が明らかになってきました。ヒトでは、Cys-loop神経伝達物質受容体、特にGABAによって活性化される受容体は、神経系全体の迅速なシナプス伝達を媒介し、細胞間のコミュニケーションに不可欠である。 イベルメクチンの結合に関する立体化学の理解が深まれば、駆虫薬としてだけでなく、ヒトのさまざまな神経疾患の治療薬として、新しいリード化合物の開発が促進されるだろう。


抗ウイルス剤(例:HIV、デング熱、脳炎)

最近の研究では、過去40年間のほとんどの期間、イベルメクチンには抗ウイルス性の特性がないという考えが覆されました。イベルメクチンは黄熱病ウイルスの複製を強力に阻害し、そのEC50値はナノモル以下であることが判明した。 イベルメクチンは、デングウイルスを阻害し、ウイルスの複製を阻害することで、すべての異なるウイルスの血清型への感染から保護することができ、デングウイルスの抗ウイルス剤としての可能性は未解明である。

また、イベルメクチンは、インポリンα/βを介した核内輸送の強力な広域特異的阻害剤であり、ウイルスタンパク質の核内輸送を阻害することにより、いくつかのRNAウイルスに対して抗ウイルス活性を示すことが明らかになっている。イベルメクチンは、HIV-1ウイルスやデングウイルスに対しても強力な抗ウイルス作用を示しており、これらのウイルスは、いくつかの重要な細胞内プロセスにおいてインポータンスーパーファミリーに依存している。イベルメクチンは、HIV-1のHIV-1インテグラーゼやデングウイルスのNS-5(non-structural protein 5)ポリメラーゼの阻害に重要であると考えられている。


抗菌剤(結核、ブルーリ潰瘍

これまでエバーメクチンには抗菌作用がないとされてきました。しかし、2012年、イベルメクチンが細菌性病原体であるクラミジア・トラコマティスの上皮細胞への感染を防ぎ、性感染症や眼感染症対策に使用できる用量で感染を防ぐことができるという報告がなされた。2013年、研究者らは、イベルメクチンが多剤耐性菌や広範囲の薬剤耐性菌を含むさまざまな結核菌に対して殺菌性を示すことを確認し、著者らはイベルメクチンを結核治療に再利用できる可能性を示唆しました。他の研究者はイベルメクチンに抗結核活性がないことを発見しましたが、後に試験方法の違いから結果が比較できないことが明らかになり、日本での更なる研究により当初の発見が確認されました。また、イベルメクチンはM.ulceransに対しても殺菌効果があることが報告されているが、他の研究者はこの細菌に対する有意な活性を認めていない。


抗がん剤

イベルメクチンが様々な癌の治療に大きな価値を持つ可能性を示す証拠が継続的に蓄積されています。エバーメクチンは顕著な抗腫瘍活性を有することが知られており,Ehrlich癌,メラノーマB16およびP388リンパ性白血病(ビンクリスチン耐性株P388を含む)に対するビンクリスチンの抗腫瘍作用を増強する能力を有する。

ここ数年、イベルメクチンは、抗がん剤と抗がん幹細胞の両方の特性を示すことから、抗がん剤として様々な用途があるのではないかという報告が着実に増えている。膠芽腫、肺がん、乳がんに対する既存薬の有用性を予測するインシリコケミカルゲノミクス手法により、イベルメクチンがこの点で有用な化合物である可能性が示された。

ヒト卵巣がんおよびNF2腫瘍細胞株において、イベルメクチンの高用量投与はプロテインキナーゼPAK1を不活性化し、PAK1依存性の成長を阻害する。PAKタンパク質は、細胞骨格の再編成や核内シグナル伝達に不可欠であり、PAK1は腫瘍の発生に関与する一方、PAK1のシグナルを阻害すると腫瘍細胞のアポトーシス(細胞死)が誘導されるとされています。

PAK1は、乳がん、前立腺がん、膵臓がん、大腸がん、胃がん、肺がん、子宮頸がん、甲状腺がんをはじめ、肝がん、神経膠腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、神経線維腫など、ヒトのがんの70%以上の増殖に必須である110。

世界的に見て、乳がんは女性に最も多いがんですが、治療法の選択肢は少ないのが現状です。イベルメクチンは、細胞静力学的オートファジーを活性化することで乳がんを抑制し、その過程で、おそらくPAK1の発現を低下させることで細胞内のシグナル伝達を混乱させる。111 トリプルネガティブ乳がんは、エストロゲン、プロゲステロン、HER2の3つの受容体を持たない乳がんで、乳がんの10~20%を占め、予後が悪いことが知られています。MADのSIN3相互作用ドメイン(SID)に対応するペプチドを用いた試験では、SIDペプチドがSIN3のペアαヘリックスドメインへのSID含有タンパク質の結合を選択的に阻害し、その結果、上皮間葉転換に関連する遺伝子のエピジェネティックおよび転写調節が行われることがわかった。インシリコスクリーニングにより、SIDペプチドを阻害するペアαヘリックスドメイン結合低分子化合物としてイベルメクチンが有望な候補として同定された。イベルメクチンは、SIDペプチドの効果をフェノコピーして、SIN3のペアαヘリックスとMADとの相互作用を阻害し、CDH1とESR1の発現を誘導し、大量に薬剤を投与したヒトMB-231およびMMTV-Mycマウスのトリプルネガティブ乳がん細胞において、タモキシフェン感受性を回復させた。トリプルネガティブ乳癌細胞において、イベルメクチンの添加により、上皮間葉転換に関連する遺伝子の転写調節と癌幹細胞の表現型の維持が行われ、その結果、in vitroではクローンの自己再生が阻害され、in vivoでは腫瘍の成長と転移が抑制された。

また、化学療法剤であるシタラビンおよびダウノルビシンとの相乗効果により、白血病細胞の細胞死を誘導することが報告されており、研究者はイベルメクチンが迅速に臨床試験に移行できると主張しています。 がん幹細胞は、がん細胞が化学療法に抵抗性になるための重要な要因であり、これらの結果は、化学療法剤とイベルメクチンの組み合わせが、がん克服の最重要目標であるがん幹細胞を標的として死滅させる可能性を示している。

イベルメクチンは、様々なヒトの癌の増殖を抑制し、アポトーシスを増加させる。P2X7受容体の過剰発現は、腫瘍の成長や転移と相関している。しかし、ATPの放出は、壊死細胞死による炎症反応に加えて、免疫原性のがん細胞死と関連している。イベルメクチンをP2X4受容体をアロステリックに調節するための原型となる薬剤として利用すれば、がん細胞におけるプリン体シグナルの生存促進機能と細胞傷害性機能のバランスを崩すことができるはずである。イベルメクチンは、オートファジーを誘導し、炎症の主要なメディエーターであるATPとHMGB1を放出する。P2X4/P2X7シグナルの増強は、ATPが豊富な腫瘍環境とさらに関連しており、プリン体受容体モジュレーションの腫瘍選択性の説明となり、イベルメクチンががん免疫療法に用いられる可能性が確認された116。WNT-TCFシグナルの活性化は、肺や腸のがんを含む複数の疾患に関与しているが、WNT-TCFアンタゴニストは臨床使用されていない。新しいスクリーニングシステムにより、イベルメクチンがWNT-TCF標的の発現を抑制することが明らかになった。また、C末端のβ-カテニンのホスホフォームとサイクリンD1のレベルをオカダイン酸感受性で抑制することから、その作用にはプロテインホスファターゼが関与していることがわかった。In vivoでは、イベルメクチンは、副作用なく、TCF依存性の異種移植片の成長を選択的に阻害するが、TCF非依存性の異種移植片の成長は阻害しない。イベルメクチンは安全性の面でも優れているため、WNT-TCF経路の反応を阻害する薬剤として、複数のがんを含むWNT-TCF依存性疾患の治療に速やかに役立つと考えられる。

最近、研究者らは、イベルメクチンと線虫およびヒトのチューブリンとの間に、マイクロモル濃度であっても直接的な相互作用があることを報告しました。ヒトのHeLa細胞にイベルメクチンを添加すると、チューブリンが解重合作用に対して安定化し、in vitroでの細胞の複製が阻害されるが、その阻害は可逆的である。このことは、イベルメクチンが哺乳類の微小管に結合して安定化させることを示唆している。したがって、イベルメクチンはチューブリンの重合および脱重合のダイナミクスに影響を与え、細胞死を引き起こす可能性がある。繰り返しになりますが、イベルメクチンはすでにヒトでの使用が承認されていることから、抗有糸分裂剤としての急速な発展が期待されます。


新規デリバリーシステム

薬物送達メカニズムは、薬物の薬物動態、吸収、分布、代謝、治療効果の持続期間、排泄、毒性に影響を与えます。新しい治療薬が登場すると、それに伴って、化学的性質の改善や、(現在では実用的ではない、あるいはアクセスできない場所を含めて)効果的な治療濃度で、必要な期間、目的に応じて送達するための新しい材料やメカニズムが必要になります。イベルメクチンは、世界中で最も広く使用されている抗寄生虫剤の一つであるが、多くの医薬品と同様に、製剤のわずかな違いが血漿中の動態や生体内分布を変化させ、その結果、有効性が損なわれる可能性がある。34 付録2で示したように、イベルメクチンの新しい送達システムの可能性は、現在対象となっている疾患に対する本剤の使用機会を広げるだけでなく、全く新しい範囲の疾患や症状に対する本剤の可能性を実現するものである。したがって、別表2のような新しい製剤や送達システム、イベルメクチンを含む皮膚パッチ、徐放性製剤、経口溶液、イベルメクチンを含浸させた衣類、あるいは新たに発見された時間的に変化する素材などが、近い将来、本剤を送達するための革新的で効果的な手段となる可能性があります。また、既存のイベルメクチンの使用法を活性化するための、革新的でコスト効率の良い送達メカニズムが生まれるかもしれません。

イベルメクチンへの注目が高まっていることを示すものとして、2013年に中国の科学者が国際特許を申請した「Use of ibermectin and derivatives thereof」(公開番号:WO/2014/059797)がある。 : WO/2014/059797)で、「高血糖、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、糖尿病、肥満などの代謝関連疾患や、胆石症、胆のう炎、非アルコール性脂肪肝、動脈硬化、炎症、がんなどのファメゾイドX受容体を介する疾患を治療するためのヒト用医薬品の開発と製造」に新たに使用することを提案している。

本質的には、過去と現在のユニークで多面的な「不思議な」薬が、まだ未来のさらに例外的な薬になるかもしれない。


翻訳終了。

化学的なことを知らなくても、非常に貴重な記事だと思う。

判断は各々でお願いします。

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